Mart Saarma avalik loeng 07.10.2010 Tartu Ülikooli arstiteaduskonna aastapäeva konverentsil: (video)
Mart Saarma saates ja ettekandes kasutatud slaidipakk:
Olete Helsingi Ülikooli Biokeskuse rajaja ja juht. Teie töörühm on uurinud 20 aastat aju närvirakkude tegevust ning võimalusi, kuidas peatada närvirakkude kärbumine. Seda enam, et üldiselt on teada, et uusi närvirakke meie ajus juurde ei teki.
Mart Saarma: See, mida ütlesite, et uusi aju närvirakke ei teki, pole päriselt enam õige. Viimase kümne-viieteistkümne aasta jooksul tehtud uuringud on näidanud, et ajus tekib kogu aeg uusi närvirakke. Eriti siis, kui aju vigastatakse. Kui aju saab viga, kas siis tekib uusi närvirakke piisavalt, et asendada vigastatud närvirakud? Võib öelda, et enamike oluliste ajutraumade ja oluliste krooniliste närvihaiguste Alzheimeri, Parkinsoni tõve puhul ei suuda meie aju genereerida piisavat hulka uusi närvirakke ega surnud või kahjustatud närvirakud asendada. Tõenäoliselt suudavad ajus tekkivad uued ajurakud parandada vaid pisikesi vigu.
Millel põhineb aju võime mõtelda, mäletada?
Mart Saarma: Hulk, millise tohutu arvu kontakte närvirakud meie ajus suudavad tekitada – so kümme astmel neliteist kontakti! Arvestades sellega, et Linnuteel on kaks korda kümme astmel kaksteist tähte, on Linnutee päris väike võrreldes meie ajuga. See on nii suur arv kontakte, mis tõesti võimaldab meil mõelda, võimaldab meil omada fantastilist mälu. Keegi on paar aastat tagasi arvutanud, et kui teha selline arvuti, kus oleks kümme astmel üksteist elementi, mis teeksid kümme astmel neliteist kontakti, siis oleks selle arvuti diameeter, protsessori diameeter, ligi paar kilomeetrit!
Teine asi: aju närvirakud suudavad vastu võtta signaali, säilitada, integreerida, moduleerida, ja ma arvan, et just see moduleerimise võime on üks olulisemaid omadusi, millel põhineb mälu ja mõtlemine. Tehniliselt see on veel kaunis keeruline ja teadusel on minna veel väga pikk maa.
Närvirakud, kui nad ei ole teinud kontakti teise rakuga, ei suuda oma funktsiooni täita. Nad peavad alati moodustama sünapsi, erilise organelli. Seda võiks võrrelda suudlusega. Rakud peavad alati olema teise rakuga embuses ja teist suudlema. Me teame juba päris hästi, et see info, mida nad edasi annavad või mida nad säilitavad, toimub kahel viisil – kas keemiliste molekulidena või siis elektrilise signaalina.
Mis juhtub inimese ajus, kui inimene haigestub kas Parkinsoni või Alzheimeri tõppe?
Mart Saarma: Vananedes hakkavad inimese ajus neuronid känguma ja degenereeruma. Vaadake skeemil kujutatud inimese aju kahte poolkera. Rohelisena on näidatud dopamiini neuronid. Need on need neuronid, tänu millele suudab inimene koordineerida oma liigutusi. Inimestel, kes haigestuvad Parkinsoni tõppe, need neuronid känguvad ja surevad. Kui inimene märkab, et tal on esimesed kõrvalekalded normaalsest, on tal neid neuroneid väga vähe alles jäänud. Tegelikult on umbes 70% neist neuronitest juba surnud. Eri tüüpi neuronid känguvad ja surevad.
Mida tähendab kängumine?
Mart Saarma: Kängumine tähendab seda, et kui närvirakud algul teevad neid kontakte, siis kängudes kaovad kontaktid ära, kogu see võrgustik laguneb koost. Raku keha on veel elus, aga kontakte enam ei ole.
Dopamiini neuronid vabastavad dopamiini. Dopamiin on kemikaal, mis seondub vastuvõtvate neuronite pinnale ja kutsub esile nendes uusi muutusi. Kui dopamiini siin ei vabane, siis vastuvõtvaid neuroneid ei ärritata ja meil tekivad koordinatsioonihäired. Dopamiin on tegelikult keemiline aine, piltlikult öeldes sõnumiviija ja sõnumitooja, telegramm, mida üks rakk teisele saadab.
Kas kängumist on võimalik peatada või isegi ennetada?
Mart Saarma: Oleme leidnud valgumolekule, mida me kutsume närvikasvufaktoriteks. Me suudame loomkatsetes hiirtel, rottidel esile kutsuda Parkinsoni tõve, mis meenutab inimese Prakinsoni tõbe. Me oleme suutnud näidata, et meie valk, või tegelikult on tegemist kahe valguga, suudavad mitte ainult pidurdada seda protsessi, vaid isegi natuke parandada känguvaid närvirakke. Tegemist on valkudega, samasuguste valkudega nagu meil on vere seerumis. Need on sellised valgud, mida närvirakud eritavad. Meie närvikasvufaktorid seonduvad raku pinnal olevatele antennidele ja retseptoritele ning nende kaudu saadavad rakku signaali. Kasvufaktor muudab nende retseptorite struktuuri niiviisi, et vallandab raku sees oleva osa muutuse ja see vallandab omakorda väga spetsiifilise rakusisese biokeemilise reaktsiooni. Ja see ongi see signaal, mille närvi- kasvufaktor raku pinnal saadab, et neuron ära sure! Ja kui seda signaali ei tule, siis rakud surevad. Ja kui signaali tuleb, siis rakud püsivad elus.
Missuguseid tulemusi on andnud need valgud loomkatsetes?
Mart Saarma: Meil on mutantsed hiired, kus me oleme CDNF-i geeni ja selle CDNF geeni valgu kodeeriva geeni selles hiires ära rikkunud nii, et see hiir on ilma meid huvitava geenita. Nüüd on meil võimalus uurida, mida see geen teeb. See hiir on elus! Hiir saab selle geenita elada.
Hiirtega on tehtud järgmine katse: neile süstitakse aju sellesse osasse, kuhu dopamiini neuronid oma jätked saadavad, selle osa nimi on stratum, põletiku-tekitajat.
Me süstime seda mürkki ainult ühte ajupoolkerra ja jätame teise ajupoolkera kontrolliks. Me hävitame seega ainult ühest poolkerast dopamiini neuroneid ja üritame siis vaadata, kui hästi meie faktor neid kaitseb või parandab. Umbes nädal peale mürgi andmist on pilt selline, et suur osa roti aju sünapseid selles alas on hävinud, järgmise nädala jooksul hakkavad juba aksonid känguma ja hakkab ilmnema esimeste rakkude surm. Ja umbes nelja nädala pärast on nendel loomadel umbes sama seis nagu Parkinsoni haigel, kui ta läheb esimest korda arsti juurde. Tal hakkab tekkima raskusi jalgade liigutamisega, koordinatsiooniga, tekib jäikust. Oleme kolm kuud pärast faktori andmist veel oodanud. Selle aja jooksul on 75% nendest närvirakkudest kadunud, 25% on ainult järgi. Kuid sellest hetkest, kui looma ajju viiakse meie närvikasvufaktorit. närvirakke ei sure. Need närvikasvufaktorid, kaasa arvatud GDNF-i perekonna kasufaktorid on sellised, mis suudavad näiteks Parkinsoni tõves känguvaid neuroneid kaitsta, kängumist pidurdada ja neid isegi natukene parandada.
Ehk kokkuvõttes: esimest korda on uurijate käes võimalus erinevalt kõikidest käesoleval momendil kasutusel olevatest arstirohtudest pidurdada Parkinsoni tõve kulgu. Võib-olla veel parem, kui need on paar aastat tagasi meie laboris avastatud CDNF-i nimeline närvikasvufaktor, on teine valk MANF. See on põnev, põnev molekul, mille avastas meie tookordne doktorant Päivi Lindholm. CDNF ja sugulasvalk MANF on võib-olla kõige efektiivsemad ravimikandidaadid, mis praegu uurijatel käes on, ja me üritamegi pragu seda just nimelt seda CDNF-i testida ahvidel. See ei tähenda seda, et nad suudaks surnud rakke ellu äratada, aga kui rakul on näiteks see jätke ära kadunud, siis stimuleerib see faktor uue jätke kasvamise või uue ühenduse ehk sünapsi teket. Ta tegelikult parandab seda rakku. See oleks nagu kasvataks inimesele käe tagasi. Närvijätke võib võrrelda inimese käega. Ilma käeta ta ei suuda midagi teha, nii ei suuda närvirakk ilma aksonita või jätketa midagi teha. Ja neid faktoreid me üritamegi viia ravimiteni, aga see on pikk tee.
Kuidas ravim ajju toimetatakse?
Mart Saarma: Valkude viimine haiguskoldesse on tegelikult keeruline. Tavalist arstirohtu võtame kas tabletina või süstitakse ravimeid verre või kõhuõõnde. Meie valke kahjuks niiviisi patsiendile manustada ei saa. Neid tuleb manustada otse ajju. Teine võimalus on kasutada moodsaid geenitehnoloogia meetodeid – võtta rakke ja viia kasvufaktori geen nendesse rakkudesse, mis sünteesiksid kasvufaktorit ja viia need rakud patsiendi ajju. Transpordiks võib kasutada ka viirusi, mis on eelnevalt täiesti kahjutuks tehtud.
Kui palju kulub veel aega, enne kui Pakisnsoni ravim apteekidesse jõuab?
Mart Saarma: Parkinsoni tõve ravimite turuletoomise või apteeki jõudmise eelduseks on see, et nii närilistel kui ahvidel tehtud katsed annavad positiivse tulemuse. Ilma neid katseid tegemata ravimeid inimestele anda ei tohi. Seetõttu teeme praegu paratamatuid, seadusega ette nähtud katseid – hiirtega Soomes, ahvidega katseid oleme sunnitud tegema Saksamaal ja Ameerika Ühendriikides. Ahvikatsetega oleme juba alustanud, nendega läheb umbes aasta. Kui need katsed ahvidel õnnestuvad, võime alustada ravimi testimist patsientidel. Kliinilised katsed jaotatakse mitmesse faasisse, kõige esimeses faasis kontrollitakse, kas meie ravim on inimesele turvaline. Kui kõik hästi läheb, võime sinna jõuda umbes aasta- pooleteise pärast.
Pean samas kohe mainima, et väga suur hulk ravimikanditaate töötab hästi katseloomadel, on turvalised inimesele, aga ei oma oodatud raviefekti. Mina loodan, et minu arendatud asjad omavad raviefekti. Aga enne kui ei ole katsetanud, midagi öelda ei tea.
Kui kallis on ühe sellise ravimi turuletoomine?
Mart Saarma: Kesknärvisüsteemi ravimite arendamine on äärmiselt kallis. Kulud ulatuvad kindlasti kümnetesse, võimalik et isegi sadadesse miljonitesse eurodesse.
Kasutatud/viidatud meedia (videod/esitlused/fotod/artiklid) õigused võivad erineda, palun kontrolli!
Kuidas remontida aju?
Uuri lähemalt!
Kui soovid närvikasvufaktorite kasutamisest rohkem teada soovitame keerukuse järjekorras järgmisi materjale:
Horisont 1/2007: Närvirakkude ühendustest, elust ja surmast (Mart Saarma)
Eesti Arst 9/2010: Biotehnoloogilisi lähenemisi neurodegeneratiivsete haiguste raviks (Mart Saarma) (PDF)
Mart Saarma avalik loeng 07.10.2010 Tartu Ülikooli arstiteaduskonna aastapäeva konverentsil: (video)
Mart Saarma saates ja ettekandes kasutatud slaidipakk:
Olete Helsingi Ülikooli Biokeskuse rajaja ja juht. Teie töörühm on uurinud 20 aastat aju närvirakkude tegevust ning võimalusi, kuidas peatada närvirakkude kärbumine. Seda enam, et üldiselt on teada, et uusi närvirakke meie ajus juurde ei teki.
Mart Saarma: See, mida ütlesite, et uusi aju närvirakke ei teki, pole päriselt enam õige. Viimase kümne-viieteistkümne aasta jooksul tehtud uuringud on näidanud, et ajus tekib kogu aeg uusi närvirakke. Eriti siis, kui aju vigastatakse. Kui aju saab viga, kas siis tekib uusi närvirakke piisavalt, et asendada vigastatud närvirakud? Võib öelda, et enamike oluliste ajutraumade ja oluliste krooniliste närvihaiguste Alzheimeri, Parkinsoni tõve puhul ei suuda meie aju genereerida piisavat hulka uusi närvirakke ega surnud või kahjustatud närvirakud asendada. Tõenäoliselt suudavad ajus tekkivad uued ajurakud parandada vaid pisikesi vigu.
Millel põhineb aju võime mõtelda, mäletada?
Mart Saarma: Hulk, millise tohutu arvu kontakte närvirakud meie ajus suudavad tekitada – so kümme astmel neliteist kontakti! Arvestades sellega, et Linnuteel on kaks korda kümme astmel kaksteist tähte, on Linnutee päris väike võrreldes meie ajuga. See on nii suur arv kontakte, mis tõesti võimaldab meil mõelda, võimaldab meil omada fantastilist mälu. Keegi on paar aastat tagasi arvutanud, et kui teha selline arvuti, kus oleks kümme astmel üksteist elementi, mis teeksid kümme astmel neliteist kontakti, siis oleks selle arvuti diameeter, protsessori diameeter, ligi paar kilomeetrit!
Teine asi: aju närvirakud suudavad vastu võtta signaali, säilitada, integreerida, moduleerida, ja ma arvan, et just see moduleerimise võime on üks olulisemaid omadusi, millel põhineb mälu ja mõtlemine. Tehniliselt see on veel kaunis keeruline ja teadusel on minna veel väga pikk maa.
Närvirakud, kui nad ei ole teinud kontakti teise rakuga, ei suuda oma funktsiooni täita. Nad peavad alati moodustama sünapsi, erilise organelli. Seda võiks võrrelda suudlusega. Rakud peavad alati olema teise rakuga embuses ja teist suudlema. Me teame juba päris hästi, et see info, mida nad edasi annavad või mida nad säilitavad, toimub kahel viisil – kas keemiliste molekulidena või siis elektrilise signaalina.
Mis juhtub inimese ajus, kui inimene haigestub kas Parkinsoni või Alzheimeri tõppe?
Mida tähendab kängumine?
Mart Saarma: Kängumine tähendab seda, et kui närvirakud algul teevad neid kontakte, siis kängudes kaovad kontaktid ära, kogu see võrgustik laguneb koost. Raku keha on veel elus, aga kontakte enam ei ole.
Dopamiini neuronid vabastavad dopamiini. Dopamiin on kemikaal, mis seondub vastuvõtvate neuronite pinnale ja kutsub esile nendes uusi muutusi. Kui dopamiini siin ei vabane, siis vastuvõtvaid neuroneid ei ärritata ja meil tekivad koordinatsioonihäired. Dopamiin on tegelikult keemiline aine, piltlikult öeldes sõnumiviija ja sõnumitooja, telegramm, mida üks rakk teisele saadab.
Kas kängumist on võimalik peatada või isegi ennetada?
Mart Saarma: Oleme leidnud valgumolekule, mida me kutsume närvikasvufaktoriteks. Me suudame loomkatsetes hiirtel, rottidel esile kutsuda Parkinsoni tõve, mis meenutab inimese Prakinsoni tõbe. Me oleme suutnud näidata, et meie valk, või tegelikult on tegemist kahe valguga, suudavad mitte ainult pidurdada seda protsessi, vaid isegi natuke parandada känguvaid närvirakke. Tegemist on valkudega, samasuguste valkudega nagu meil on vere seerumis. Need on sellised valgud, mida närvirakud eritavad. Meie närvikasvufaktorid seonduvad raku pinnal olevatele antennidele ja retseptoritele ning nende kaudu saadavad rakku signaali. Kasvufaktor muudab nende retseptorite struktuuri niiviisi, et vallandab raku sees oleva osa muutuse ja see vallandab omakorda väga spetsiifilise rakusisese biokeemilise reaktsiooni. Ja see ongi see signaal, mille närvi- kasvufaktor raku pinnal saadab, et neuron ära sure! Ja kui seda signaali ei tule, siis rakud surevad. Ja kui signaali tuleb, siis rakud püsivad elus.
Missuguseid tulemusi on andnud need valgud loomkatsetes?
Mart Saarma: Meil on mutantsed hiired, kus me oleme CDNF-i geeni ja selle CDNF geeni valgu kodeeriva geeni selles hiires ära rikkunud nii, et see hiir on ilma meid huvitava geenita. Nüüd on meil võimalus uurida, mida see geen teeb. See hiir on elus! Hiir saab selle geenita elada.
Hiirtega on tehtud järgmine katse: neile süstitakse aju sellesse osasse, kuhu dopamiini neuronid oma jätked saadavad, selle osa nimi on stratum, põletiku-tekitajat.
Me süstime seda mürkki ainult ühte ajupoolkerra ja jätame teise ajupoolkera kontrolliks. Me hävitame seega ainult ühest poolkerast dopamiini neuroneid ja üritame siis vaadata, kui hästi meie faktor neid kaitseb või parandab. Umbes nädal peale mürgi andmist on pilt selline, et suur osa roti aju sünapseid selles alas on hävinud, järgmise nädala jooksul hakkavad juba aksonid känguma ja hakkab ilmnema esimeste rakkude surm. Ja umbes nelja nädala pärast on nendel loomadel umbes sama seis nagu Parkinsoni haigel, kui ta läheb esimest korda arsti juurde. Tal hakkab tekkima raskusi jalgade liigutamisega, koordinatsiooniga, tekib jäikust. Oleme kolm kuud pärast faktori andmist veel oodanud. Selle aja jooksul on 75% nendest närvirakkudest kadunud, 25% on ainult järgi. Kuid sellest hetkest, kui looma ajju viiakse meie närvikasvufaktorit. närvirakke ei sure. Need närvikasvufaktorid, kaasa arvatud GDNF-i perekonna kasufaktorid on sellised, mis suudavad näiteks Parkinsoni tõves känguvaid neuroneid kaitsta, kängumist pidurdada ja neid isegi natukene parandada.
Ehk kokkuvõttes: esimest korda on uurijate käes võimalus erinevalt kõikidest käesoleval momendil kasutusel olevatest arstirohtudest pidurdada Parkinsoni tõve kulgu. Võib-olla veel parem, kui need on paar aastat tagasi meie laboris avastatud CDNF-i nimeline närvikasvufaktor, on teine valk MANF. See on põnev, põnev molekul, mille avastas meie tookordne doktorant Päivi Lindholm. CDNF ja sugulasvalk MANF on võib-olla kõige efektiivsemad ravimikandidaadid, mis praegu uurijatel käes on, ja me üritamegi pragu seda just nimelt seda CDNF-i testida ahvidel. See ei tähenda seda, et nad suudaks surnud rakke ellu äratada, aga kui rakul on näiteks see jätke ära kadunud, siis stimuleerib see faktor uue jätke kasvamise või uue ühenduse ehk sünapsi teket. Ta tegelikult parandab seda rakku. See oleks nagu kasvataks inimesele käe tagasi. Närvijätke võib võrrelda inimese käega. Ilma käeta ta ei suuda midagi teha, nii ei suuda närvirakk ilma aksonita või jätketa midagi teha. Ja neid faktoreid me üritamegi viia ravimiteni, aga see on pikk tee.
Kuidas ravim ajju toimetatakse?
Mart Saarma: Valkude viimine haiguskoldesse on tegelikult keeruline. Tavalist arstirohtu võtame kas tabletina või süstitakse ravimeid verre või kõhuõõnde. Meie valke kahjuks niiviisi patsiendile manustada ei saa. Neid tuleb manustada otse ajju. Teine võimalus on kasutada moodsaid geenitehnoloogia meetodeid – võtta rakke ja viia kasvufaktori geen nendesse rakkudesse, mis sünteesiksid kasvufaktorit ja viia need rakud patsiendi ajju. Transpordiks võib kasutada ka viirusi, mis on eelnevalt täiesti kahjutuks tehtud.
Kui palju kulub veel aega, enne kui Pakisnsoni ravim apteekidesse jõuab?
Mart Saarma: Parkinsoni tõve ravimite turuletoomise või apteeki jõudmise eelduseks on see, et nii närilistel kui ahvidel tehtud katsed annavad positiivse tulemuse. Ilma neid katseid tegemata ravimeid inimestele anda ei tohi. Seetõttu teeme praegu paratamatuid, seadusega ette nähtud katseid – hiirtega Soomes, ahvidega katseid oleme sunnitud tegema Saksamaal ja Ameerika Ühendriikides. Ahvikatsetega oleme juba alustanud, nendega läheb umbes aasta. Kui need katsed ahvidel õnnestuvad, võime alustada ravimi testimist patsientidel. Kliinilised katsed jaotatakse mitmesse faasisse, kõige esimeses faasis kontrollitakse, kas meie ravim on inimesele turvaline. Kui kõik hästi läheb, võime sinna jõuda umbes aasta- pooleteise pärast.
Pean samas kohe mainima, et väga suur hulk ravimikanditaate töötab hästi katseloomadel, on turvalised inimesele, aga ei oma oodatud raviefekti. Mina loodan, et minu arendatud asjad omavad raviefekti. Aga enne kui ei ole katsetanud, midagi öelda ei tea.
Kui kallis on ühe sellise ravimi turuletoomine?
Mart Saarma: Kesknärvisüsteemi ravimite arendamine on äärmiselt kallis. Kulud ulatuvad kindlasti kümnetesse, võimalik et isegi sadadesse miljonitesse eurodesse.